科普时报记者 张佳星
一位基因治疗后成功完成大手术的中国血友病患者成为“全球首例”。日前相关医学成果在国际顶级综合医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表。
“他是全球首例像正常人一样成功完成膝盖置换术的血友病患者。”论文通讯作者、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）副院（所）长张磊告诉科普时报记者，他也是首个在基因治疗后不需要输注凝血因子大手术成功的病例。
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美国宾夕法尼亚大学医学院费城儿童医院教授乔治认为，患者所完成的全膝关节置换术，在全球范围内首次证明FIX-Padua基因治疗具备承受对止血能力要求极高的大手术能力。
从“图纸”入手，直接替换“错误基因”
“基因治疗的目的是用正确的基因替换掉体内发生错误的基因。”张磊说，这位血友病B患者的发病机制是体内一类编码凝血因子（FIX）的基因发生了突变，导致肝脏无法合成正常凝血因子，类似于工厂缺乏制造某种产品的图纸（基因），从而无法正常生产出产品（FIX）一样。
基因治疗时，通过设计先进、复杂的载体，科研人员把“正确的基因”成功带进去并发挥作用。比如在治疗血友病患者时用腺相关病毒（AAV）作为载体，把有用的FIX基因运送到患者的肝脏细胞中，让肝脏细胞能够按照正常的基因生产出FIX凝血因子，释放到血液中。
相较于传统治疗方法，基因治疗从“图纸”入手，直接修正基因，因此可以通过一次注射获得体内长期的因子活性，理论上可以将因该基因变异导致的血友病治愈。
开创血友病手术无需“额外保障”先例
根据2020版中国血友病治疗指南，血友病患者在接受小、中、大手术时都需要输注凝血因子以达到一定水平，防止出血，这就增加了手术的复杂性和受限性。
基因治疗能不能让血友病人和正常人一样进行大手术？科研团队对这位接受基因治疗的重型血友病B患者进行一年多随访，并开展基于遗传性出凝血疾病的发病机制、诊断与治疗研究分析。
“此次研究提示我们，患者体内的凝血因子活性达到50%左右时，就可以像正常人一样进行大手术而不出血。” 论文第一作者、中国医学科学院血液学研究所主任医师薛峰说，此前无论在动物模型或是人体中，基因治疗体内止血能力能不能耐受大手术的止血挑战都没有得到证实，这次在国际上首次回答了“血友病大手术实施条件”这一问题，未来还需要更多的研究加以证实。
“这既是全球首个报道的基因治疗后接受膝关节置换术的血友病患者，也是全球首个在基因治疗后接受大手术而不需要输注凝血因子FIX的病例。”张磊说，此前手术需要额外输注凝血因子，以确保患者正常凝血。
能否拓展为“全球多例”
那么，这样的手术有没有可能实现普及，从“全球首例”拓展为“全球多例”？
“能否进行手术取决于患者体内真正的止血能力。” 张磊说，目前的诊疗效果以凝血因子的活性数值为标准。因为正常人的因子水平是50%—150%，当治疗后活性高于50%定义为治愈，也有患者活性没有高于50%，也可以做到平时生活时不出血。因此，这种判定标准能不能如实反映真正的止血能力，目前还没有一个定论。
“从活性数据来看，如果需要，患者也可以耐受心脏之类大手术，但在术前需要我们做好预案，一旦发生超出预期出血，就要进行及时处理。” 薛峰说。
